科研动态 | 药学院路慧丽课题组研发anti-PD-L1/IL-15免疫细胞因子克服免疫检查点抑制剂耐药

虽然免疫检查点抑制剂在多种实体瘤中显示出巨大的治疗潜力，但只有少数患者对该疗法响应，且容易产生耐药。细胞因子在调节免疫应答——包括固有免疫和适应性免疫方面扮演着重要角色，是肿瘤免疫治疗的基石。研究显示细胞因子与检查点抑制剂联用能够克服耐药问题并产生协同抗肿瘤作用,但全身给药所带来的系统性毒副作用以及较短的半衰期限制了其临床应用开发。

近日，药学院路慧丽团队在Molecular Therapy期刊上发表了题为：A novel anti-PD-L1/IL-15 immunocytokine overcomes resistance to PD-L1 blockade and elicits potent antitumor immunity的研究成果。

该团队将anti-PD-L1抗体与IL-15Rα-sushi domain/IL-15复合物进行融合构建了anti-PD-L1/IL-15免疫细胞因子（LH01）。免疫细胞因子是一类单克隆抗体与细胞因子融合的双功能蛋白，能够利用单克隆抗体的特异性将细胞因子靶向富集到肿瘤部位。LH01的结构通过其PD-L1的靶向作用，能够提高IL-15的靶向性和安全性，并发挥单克隆抗体与细胞因子的协同抗肿瘤作用。此外，anti-PD-L1抗体结合肿瘤细胞，IL-15结合效应细胞表面的IL-15R，整个分子还能起到类似BiTE的作用，进一步增强抗肿瘤效果（图1）。

图1 LH01作用模式图

研究发现LH01不仅保持了对鼠或人PD-L1的高亲和力，也保持了IL-15的免疫刺激活性，并显著延长了IL-15的半衰期（约12倍）和肿瘤靶向能力。在MC38和CT26同源肿瘤移植模型中，与anti-PD-L1抗体和IL-15联和用药相比，LH01表现出更强的抗肿瘤作用（图2）。同时，LH01在3 mg/kg剂量下仍未刺激脾脏增殖，而等摩尔剂量下联合用药组显著刺激了脾脏增殖，并且导致小鼠体重下降及部分小鼠死亡，证实LH01更好的安全性。

图2 LH01较anti-PD-L1抗体和IL-15联用具有更强的抗肿瘤作用

为阐明LH01抗肿瘤作用的机制，团队对肿瘤组织、外周血和脾脏的淋巴细胞分别展开研究，发现LH01可选择性激活瘤内CD8+ T和NK细胞，并诱导调节性T细胞的下降。值得注意的是，LH01对外周CD8+ T和NK细胞的刺激显著弱于anti-PD-L1+Fc-sushi-IL-15联用组，却促进了外周调节性T细胞的增殖，这或许解释了其良好的安全性。进一步的，该团队发现LH01克服anti-PD-L1耐药与其诱导了免疫激活性的肿瘤微环境有关。此外，LH01与血管生成抑制剂贝伐珠单抗联用在HT29异种移植瘤模型上表现出显著的协同抗肿瘤作用。

图3 Anti-PD-L1/IL15免疫细胞因子诱导免疫激活微环境

本研究证实anti-PD-L1/IL-15免疫细胞因子LH01在调节免疫微环境、克服免疫检查点抑制剂耐药方面具有独特优势，显示了其在‘冷肿瘤’患者的临床治疗方面的潜力。LH01良好的安全性和有效性也为其与其他疗法联用提供了可能。

    上海交通大学药学院博士生史文强为本论文第一作者，路慧丽副研究员为本论文通讯作者。

供稿 | 路慧丽课题组